過去幾年來，我和我的同事對癌症做出了一些不同的解釋，認為癌症的起源可以追溯到遙遠的過去。 令我們震驚的是，癌症幾乎從來不會發明任何新的東西。相反地，它僅僅挪用了宿主生物已經存在的功能，其中許多功能非常基本而古老。例如，無限增殖一直是萬古以來單細胞生命的基本特徵。畢竟，生命做的就是自我複製這一行，細胞歷經數十億年的演化，已經學會如何在各種威脅和侵害面前繼續生存。轉移—通常靜止的細胞變得可以移動，而使腫瘤擴散到全身的過程—模仿了早期胚胎發育中發生的情況，此時未成熟細胞通常不會固定在原地，而是以有組織的模式湧向指定位置。體液循環中的癌細胞侵入其他器官的傾向，則與免疫系統治癒傷口的方式非常相似。這都是腫瘤學家所熟知的事實，再加上癌症在其惡性腫瘤各個階段中，可預測且有效的發展方式，使我們相信，癌症不是受損細胞隨機失控的現象，而是應對壓力的一種古老、組織良好而有效的生存反應。至關重要的是，我們認為癌症的各種獨特特徵並不是隨著腫瘤的發展而獨立演化的（即偶然發現的），而是作為腫瘤有組織的反應策略的一部分，被有意開啟和有系統部署起來的。
總之，我們認為癌症不是損傷的產物，而是對破壞性環境的一種系統性反應，算是一種原始的細胞防禦機制。癌症是細胞應對不良環境的方式。它可能是由基因突變觸發的，但其根本原因，是緊急生存程序的工具包的自我啟動，這套工具非常古老而根深蒂固。這兩種理論之間的主要差異可以用一個類比來說明。
想像在操場上遭受霸凌的受害者，逃跑是一種生存策略。受害人的退出是自行進行的；攻擊者的推擠和拳打可能會引發他的逃跑，但這並不是他移動的最終原因—受害人不是被推開的，而是逃跑的。另一個類比是如果電腦遭受攻擊（軟體損壞或機械問題），它可能會以安全模式啟動（見圖14）。這是一個預設程序，讓電腦即使受到損壞，也能運作其核心功能。同樣地，癌症是一種預設狀態，在這種狀態下，受到威脅的細胞依靠其古老的核心功能運行，從而保留其重要功能。其中，增殖是最古老、最有活力和最受保護的功能。觸發癌症的威脅不一定是輻射或化學物質；也可能是老化組織、低氧張力或各種機械應力，包括傷口（或甚至是電氣中斷—請參閱第153 頁）。有許多因素，無論是單獨還是共同的作用，都可能導致細胞採用其內建的「癌症安全模式」。
儘管癌症的預設程序非常古老，可以追溯到生命本身的起源，但一些更複雜的特徵重現了演化的後期階段，特別是在十五億至六億年前，原始後生動物開始出現的時期。在我們看來，癌症是祖先形式的一種倒退或預設；用專業術語來說，這是一種返祖表現型。由於癌症深深融入多細胞生命的邏輯中，其古老的機制受到高度保存和嚴密保護，因此對抗癌症是一項艱鉅的挑戰。我們的理論做出了許多具體的預測，例如我們預期與癌症有因果關係的基因（通常稱為致癌基因）大多集中在在多細胞出現的年代。有證據證明這一點嗎？有的。透過比較許多物種之間，基因序列資料的差異量，可以估算基因的年齡。這種久經考驗的技術被稱為基因體親緣分層法（phylostratigraphy），它使科學家能夠重建生命樹，從當今的共同特徵逆向推導出過去的共同起源（見圖15）。
德國的一項研究使用了四種不同的癌症基因數據集，證明癌症基因的分布年代大約在後生動物演化的時期，出現了一個明顯的高峰。澳洲墨爾本的古德和特里戈斯最近對七種腫瘤類型進行了分析，他們把關注重點放在基因表現。他們根據年代，將基因分為十六組，然後比較每組基因在癌症腫瘤和正常組織的表達量。結果是驚人的，正如我們的預測，兩組較老的基因在癌症腫瘤中過度表現，而年輕基因的表現則低於水平。此外，他們還發現，隨著癌症發展到更具侵略性、更危險的階段，較老的基因會以更高的水平表達。這證實了我們的觀點，即癌症在宿主生物體中發展時，會高速逆轉演化方向，在幾週或幾個月的時間內，細胞就會恢復到原始的祖先形態。用更通俗的方式來說，研究小組發現，在癌症中與單細胞時代相關的基因比後來在多細胞時代演化的基因更活躍。
我們在亞利桑那州立大學的工作中研究了癌細胞的基因突變率。返祖理論預測，較老的基因在癌症中突變較少（畢竟它們負責運行「安全模式」程序），而較年輕的基因突變較多。我的同事布西和西斯內羅斯總共考慮了一萬九千七百五十六個人類基因，並使用了英國桑格研究所編製的COSMIC癌症基因資料庫（Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer）。這些數據結合了另外兩個資料來源：Ensembl Compara / Ensembl PanTaxonomic Compara，這是一個包含所有生物分類群，大約一萬八千個物種遺傳序列資料的資料庫，其中也包括對基因演化年代的分析。這使得他們能夠估計人類基因組中基因的演化年齡。他們發現，在正常組織中，尤其是在癌症組織中，年輕基因確實更容易發生突變，而十億年以上的基因發生突變的機率比平均水平更低，與我們預期的一樣。他們也證實了德國的研究，即癌症基因出現的時間聚集在多細胞出現的時代，這支持了我們的觀點。為了實現多細胞組織而演化的功能遭到破壞，導致了癌症。COSMIC將基因分為顯性和隱性，我的同事發現，具有隱性突變的癌症基因比大多數的人類基因古老得多。
最有說服力的因素，來自於解答一個相當不同的問題：癌症基因有什麼好處？有一個名為DAVID 的資料庫根據基因功能進行組織，當西斯內羅斯和布西將COSMIC 的數據輸入DAVID 時，他們發現，超過九億五千萬年的隱性基因，在兩個核心功能上具有很強的生物放大作用：對細胞週期的控制，以及參與雙鏈斷裂的DNA 損傷修復（這是DNA 可能遭受的最嚴重損傷）。透過研究相關基因的演化歷史，我的同事發現了一些重要的東西：相同DNA 修復途徑中的未突變基因，相當於在細菌中，驅動對壓力產生適應性突變反應的基因—這正是我在本章前面討論過的現象（見第165 頁）。和細菌一樣，這些癌症基因會提高細胞的突變率，並透過演化出一條擺脫困境的途徑，來拼命生存下去。我之前說明了羅森伯格的發現：當細菌感知到DNA雙鏈斷裂時，就會切換到一種不太穩定的修復機制，在斷裂的兩側產生一系列錯誤（突變）。我們迫切想知道的是，癌細胞是否也表現出在修復的雙鏈周圍留下損傷的模式。事實證明，情況確實如此，我的同事觀察了七百六十四個來自七個不同部位的腫瘤樣本，包括胰臟、前列腺、骨骼、卵巢、皮膚、血液和大腦等部位，並發現六百六十八個樣本有突變聚集在雙鏈斷裂處的證據。這一切都符合我們的理論：壓力下的細胞，會透過重新喚醒各種古老的基因網路，而變成癌細胞，這些網路中就包括造成高突變率。因此，癌症最為人所知的其中一項特徵，原來是細胞自己促成的，也就是癌症經常透過演化出抗藥性變異來逃避化療的原因。這項發現與返祖理論非常吻合：癌症只不過是利用了一種古老的壓力反應，這種反應早在單細胞生命時代就演化出來了，至今仍被細菌使用。
與受到壓力的細菌一樣，癌細胞的突變絕非隨機：存在明確的突變「熱點」和「冷點」（低突變的區域）。這很有道理，多細胞生物應該努力保護其基因組的關鍵部分，例如負責運行細胞核心功能的部分，並投入較少資源在最近演化出的、和不太重要的特性相關的「花哨」功能上。普林斯頓大學的奧斯汀和吳（Amy Wu）領導了一個計畫，讓癌細胞接觸一種治療毒素（阿黴素，doxorubicin），研究它們對這種藥物的抗藥性演變。奧斯汀和吳發現，突變冷點的基因比平均值古老得多。這些新的研究結果解釋了，為什麼天擇未能消除癌症的禍害；如果腫瘤確實是細胞向祖先形式的回歸，那麼我們或許可以預期，驅動癌症的古老途徑和機制將受到最深層的保護和保存，因為它們發揮著生命的最基本功能。它們不能被除掉，否則相關細胞就會遭受災難。我們研究的突變基因只是其中一個例子。
演化未能消除癌症的另一個原因是癌症與胚胎發育有關。三十年來，人們已經知道一些致癌基因在發育過程中扮演著至關重要的角色；消滅它們會讓我們面臨大災禍。正常情況下，這些發育基因在成體中是被靜默的，但是如果某些東西重新喚醒它們，也就是在成體組織中出現錯誤發育的胚胎，就會導致癌症。作家約翰遜（George Johnson）總結得很好，他將腫瘤稱為「胚胎的邪惡雙胞胎」。[36] 值得注意的是，胚胎的早期階段是生物體形成基本身體結構的時期，也代表多細胞生命的最早階段。當癌症開關被打開時，由於細胞重現了與早期胚胎發育截然不同的情況，資訊流的遺傳和表觀遺傳的調節都會受到系統性的破壞。這包含了調節基因連接方式的改變，以及基因表現模式的改變；我們的研究小組正在嘗試尋找這些變化的資訊特徵。我們希望，除我提到的身體特徵之外，還能夠識別出癌症的獨特「資訊特徵」。這是一種癌症發生的軟體指標，可能比細胞和組織形態在臨床上的明顯變化更早出現，從而為未來的麻煩提供早期預警。
癌症的返祖理論不論是對診斷還是治療都有重要意義。我們認為，尋找一種通用的癌症「治癒方法」是一種昂貴的消遣，而且癌症本身根植於多細胞生命的本質；最好的管理和控制（而不是消除）方法，是利用不利於其古老祖先生活方式的身體條件，來挑戰癌症。只有充分瞭解癌症在整個演化史脈絡中的地位，才能在面對這種致命疾病時，真正為人類的預期壽命帶來影響。
